前沿 | science子刊:这个负责酒精代谢的基因,还发挥着抗病毒作用-凯发k8一触即发

2024-01-17 09:01:02 3

当我们喝酒后,体内的乙醇脱氢酶(adh)负责将乙醇(酒精)催化为乙醛,然后,乙醛脱氢酶(aldh)负责将有毒的乙醛进一步催化为乙酸。在人体中,乙醛脱氢酶家族有多种同工酶组成。其中,aldh1b1是乙醛脱氢酶(aldh)家族的一员,位于线粒体中,负责酒精代谢,防止酒精摄入引起的血糖升高。

之前的研究显示,aldh1b1的功能与促进结直肠癌、骨肉瘤和胰腺癌有关,因此,aldh1b1是一个潜在的抗癌药物靶点。但aldh1b1是否参与病毒感染和抗病毒免疫尚不清楚。

2024年1月9日,加州大学洛杉矶分校程根宏教授、军事医学研究院秦成峰研究员、中国医学科学院苏州系统医学研究所杨衡研究员等在 science 子刊 science signaling 上发表了题为:the aldehyde dehydrogenase aldh1b1 exerts antiviral effects through the aggregation of the adaptor mavs 的研究论文。

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i型干扰素(ifn)在固有免疫中对入侵病原体的宿主防御中具有重要作用,特别是在病毒急性感染期间在病毒感染的反应中,模式识别受体(prr)检测到病原体相关的分子模式,通过不同的下游信号通路产生i型干扰素。

rig-i样受体(rlr)在感知细胞质病毒rna方面具有关键作用,已知有三个rlr成员:rig-i、mda5和lgp2。rig-i和mda5与细胞质病毒rna结合后,与线粒体抗病毒信号蛋白(mavs)结合,并刺激其形成朊病毒样聚集体。mavs的聚集进一步导致tbk1的磷酸化和激活,进而磷酸化转录调节因子irf3。磷酸化的irf3二聚化并转运到细胞核,增强编码i型干扰素基因的表达。与其同源受体结合后,i型干扰素信号激活jak-stat通路,导致干扰素刺激基因(isg)的表达,其产物控制先天性和适应性免疫以及细胞内抗微生物程序。

之前的研究表明,mavs形成朊病毒样聚集体是抗病毒反应中一个关键过程,受到严格控制。系统性红斑狼疮中i型干扰素含量增加与mavs聚集体之间存在相关性。这些研究提示我们,必须严格控制mavs形成聚集体以防止过度免疫反应。

mavs必须定位于线粒体才能发挥作用,研究团队推测,定位于线粒体的蛋白质可能作为mavs的调节器。

在这项研究中,研究团队鉴定了一种位于线粒体的蛋白质aldh1b1,是此前未知的促进mavs功能的干扰素刺激基因(isg),在抗病毒反应中具有关键作用。aldh1b1的过表达增强了限制了rna病毒的复制,例如水疱性口炎病毒、寨卡病毒、登革病毒和甲型流感病毒。而aldh1b1基因敲除的细胞,抗病毒免疫信号转导减少。

该研究发现,aldh1b1与mavs的跨膜结构域相互作用,并促进了mavs的聚集,aldh1b1也被招募到mavs聚集体中。此外,aldh1b1促进了激活的rig-i与mavs之间的相互作用,从而增加ifn-β的产生和抗病毒反应。进一步研究显示,aldh1b1双等位基因敲除(aldh1b1-/-)小鼠对甲型流感病毒的抗病毒反应减弱,感染后表现出更严重的症状。

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这些研究表明,位于线粒体中的乙醛脱氢酶——aldh1b1,对线粒体抗病毒信号蛋白(mavs)介导的信号转导和抗病毒反应具有功能调控作用。(来源:)

论文链接:

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adf8016

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